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一九三八年四月下旬，在徐向前領導下，韓先楚率第六八九團與晉東南兄弟部隊組成「路東縱隊」向冀南挺進，先攻克威縣，殲滅偽軍一個軍部又一個師。隨後，在威縣、廣宗、平鄉、巨鹿、南宮、臨清地區，打開了開辟冀南抗日根據地的局面。同年八月下旬，韓先楚奉命率部南下參加漳南戰役，為建立冀魯豫邊抗日根據地奠定了基礎。
一九三九年起，韓先楚歷任第一一五師第三四四旅副旅長、代旅長，成為八路軍著名將領。一九四零年四月，韓先楚擔任新三旅旅長兼冀魯豫軍區第三軍分區司令員，成為獨當一面的人物。這期間，他率部配合第一二九師進行了邯長公路破擊戰。一九四一年三月，韓先楚抵達延安，先後在軍政學院、軍事學院學習，並隨軍事學院高干隊調到〖中〗央黨校參加整風〖運〗動，理論功底日漸扎實。一九四五年八月，〖日〗本無條件投降後，韓先楚奉命率領抗日軍政大學學員一大隊到達東北，參加創建東北根據地的斗爭。在東北，韓先楚的軍事才能得到充分展示。
一九四七年二月，韓先楚被任命為東北〖民〗主聯軍南滿第四縱隊副司令員。五月，沙嶺子圍攻戰〖民〗主聯軍失利之後，東北國民黨的主力部隊向北滿發起猖狂進攻，直接威脅到東北〖民〗主聯軍後方的安全。〖中〗央軍委電令〖民〗主聯軍遼東部隊在中長路上選幾個城市打一打，以牽制向北滿進攻之敵。當時有人說，沙嶺子小小窩棚都沒能打下，還能打大城市嗎？又有的同志說，派個把師到沈陽附近放幾槍就回來。但是，韓先楚領會了黨〖中〗央電令精神，主動請戰，建議選擇駐守鞍山、海城的敵一八四師為攻擊目標，發起鞍海戰役。五月二十四日拂曉，在他親臨前線指揮下，第四縱隊主力很快肅清鞍山外圍之敵，在進攻市區的戰斗中，他指揮各師采取大膽穿插、迂回的戰術迅速占領了國民黨鞍山市公署大樓，全殲鞍山守敵。緊接著，第四縱隊南下連克營口、大石橋，直逼海城，經過一天一夜的激戰，突入海城東門，以軍事打擊和政治攻勢相配合，迫使海城守敵第一八四師師部及第五二二團在師長潘朔端率領下宣布起義，開創了東北國民黨軍戰場起義的先例。在與潘朔端談判中，是要潘放下武器投降還是帶著武器起義的問題上，他當機立斷，說服了周圍的同志，決定接受潘帶著武器起義的要求：一面要潘給其駐守大石橋的一個團下令起義，一面采取了防止該團違令頑抗脫逃的軍事打擊部署，獲得了戰役全勝，使敵人不得不從向北滿進攻的兵力中抽回四個師回援鞍、海並增強沈陽防務，達成了黨〖中〗央的意圖。為此，中共〖中〗央和毛〖主〗席專門發電表揚鞍海戰役打得好。
一九四六年十月，韓先楚又參與指揮了新開嶺戰役。戰役前夕，由於發現敵兵力增加，第四縱隊部分領導對打與不打一時決心難下。
這時，韓先楚率縱隊第十師從二百里外日夜兼程趕回，力主下達戰役決心。戰役中，東北〖民〗主聯軍屢攻不下且部隊傷亡很大，戰事形成僵局之際，有的領導干部已經認為取勝無望，打算撤出戰斗。這時，韓先楚力排眾議：「現在我們艱苦，敵人比我們還要艱苦！」他看出了敵人的要害，向指揮部建議：把縱隊的各種火炮統一組織起來，用榴彈炮與迫擊炮射擊山後的敵預備隊，用野炮和山炮壓制山頭上敵堡的火力，支援配合步兵突擊隊強攻。經過半天決戰，勝利結束戰斗，全殲國民黨號稱「千里駒」的第二十五師，在東北戰場首創在一次戰役中全殲國民黨軍一個精銳師的戰績，保障了遼東黨政軍民戰略轉移，奪得了〖民〗主聯軍四保臨江的准備時間，因而得到〖中〗央軍委、東北〖民〗主聯軍總部、
遼東軍區的嘉獎，毛〖主〗席親自起草〖中〗央軍委嘉獎電報。在新開嶺戰役的指揮中，韓先楚表現出一名優秀將領所特有的不避艱險、不畏強敵、
敢於決戰的膽略和頑強的戰斗作風。鞍海戰役和新開嶺戰役，讓韓先楚在第四縱隊中建立了高度的威信，幾個師的干部對他都很欽佩，大家一致反映：他生活上和部隊同甘共苦，作戰上決心果斷堅決，指揮沉著靈活，關鍵時刻親臨一線解決問題。
一九四六年十二月中旬，面對國民黨軍采取「先南後北，北守南攻」的方針即集中其在東北的全部機動兵力在南滿向〖民〗主聯軍發動進攻，企圖將南滿〖民〗主聯軍圍殲於長白山下或趕進長白山凍死、餓死、
困死，爾後再轉而集中兵力向北滿進攻，遼東軍區司令員肖勁光主持在七道江軍區前線指揮所召開了軍事會議，參加會議的有韓先楚、羅舜初、曾克林、彭嘉慶以及第三縱隊和、第四縱隊師級干部。會議的議題，主要是研究今後行動方向和作戰方針問題。會議第一天，軍區領導同志作了報告。提出了撤離南滿，轉移東滿的問題。實際上，會前軍區已下達了主力北撤的預令，部隊做好了過山林的斧頭、鋸子、繩子和爬犁、干糧等各種准備。對會議的報告，大家展開了熱烈的討論，最後基本上形成兩種意見：一種是同意報告的意見，撤到東滿，保存實力：另一部分人主張堅守南滿，反對撤退，持這種意見的人是少數，只有韓先楚、彭嘉慶等人。其理由是：南滿的戰略地位是舉足輕重的，如果放棄南滿北撤，正中敵人「南攻北守」的戰略意圖。堅守南滿，可以拖住敵人，與敵周旋，等於在敵人屁股後面吊個大冬瓜，牽制敵人主力，配合北滿主力南下。對整個東北戰局有利，對今後戰略反攻有利。敵人雖強，但其戰線拉長，兵力不足，內部矛盾重重。南滿〖民〗主聯軍已有相當實力，采取靈活機動的戰略戰術，是可以堅持的。第四縱隊縱隊全殲敵第二十五師，已充分顯示了部隊的戰斗力。由於韓先楚等的堅持和陳雲的力挺，會議最後確定了「鞏固長白山區，堅持敵後三大塊（即遼南、安東、遼寧三個軍分區所轄的地區）」的戰略指導思想制定了正面與敵後兩個戰場密切配合、內線作戰與外線作戰相結合、〖運〗動戰與游擊戰相結合的作戰指導方針。因此，軍史專家一致認為：韓先楚在七道江會議上成為少數派，是他由出色的戰役指揮員向軍事戰略家邁進的標志。在老同志的回憶錄中，有人稱韓先楚在七道江會議上是「正確的少數派」。