一九五三年五月二十四日，吳與妻子前往美國，蔣經國、陳誠到機場送行。一九五四年被蔣介石明令撤銷其政務委員職務、開除其國民黨籍。
逃台初期蔣介石曾以「改造國民黨」為由，鏟除了gc系等黨內異己。但是，舊的矛盾解決後新的問題又不斷出現，國民黨內的權力斗爭一直沒有間斷。對於黨內異己勢力，蔣介石的做法是軟硬兼施，不擇手段，堅決打擊。其中最著名的就是吳國楨事件和孫立人事件。
還在一九四八年上海的市長任內時，吳國楨就與太子蔣經國發生沖突。當時，為了挽救面臨崩潰的經濟，整頓日益混亂的經濟秩序同時也為了給蔣經國培養日後接班的資本，蔣介石派蔣經國赴上海出任經濟督導員。蔣經國年輕氣盛，用鐵腕手段堅決打擊不法投機商人，引起了外界許多非議和上海商界的反彈。對蔣經國的做法，市長吳國楨有不同的看法。他認為經濟問題需要用經濟手段解決政治上的高壓於事無補。兩個月後，蔣經國上海「打虎」失敗，事後卻將失敗的原因歸咎於吳國楨的不合作。到了台灣後，蔣經國掌握特務大權，對島內民眾濫捕亂殺，大搞白色恐怖又引起了受過美國教育的吳國楨的不滿，時常利用省〖主〗席的職權對蔣經國進行牽制。此外，吳國楨在舉辦台灣縣市政權選舉等方面也與蔣氏父子的看法不合。雙方矛盾越積越深尤其是吳國楨與蔣經國的暗中較勁日益公開化，經常在蔣介石面前發泄對蔣經國的不滿甚至說蔣經國「仗勢越權，必將成為人民仇恨的焦點」
在五十年代初，蔣介石有求於美國，因此對於吳國楨尚能容忍。
隨著美台關系的加強，吳國楨被蔣介石用於向美國示好、拉關系的作用已經不大，於是，在吳國楨與蔣經國的爭權中，蔣介石開始公開偏袒蔣經國，排斥吳國楨。據說，蔣介石還曾想制造車禍暗害吳國楨。在這種情況下，吳國楨自感已成蔣氏父子的眼中釘，難以繼續在台灣立足，乃於一九五三年四月以「健康欠佳，…為由辭去台灣的省政府〖主〗席職務，遠赴美國。但老父幼子卻被留作人質，不准同行。一九五三年十一月，蔣介石以「蒙混舞弊，不盡守責」罪名突然免去了「總統府」秘書長王世傑的職務。王與吳國楨關系十分密切，王下台後，從台灣傳出他曾擅自批准吳國楨套購外匯十二萬美元的消息，實際上是影射吳「攜資外逃」台灣當局並要求他盡速返台。吳國楨認為這是蔣氏父子蓄意陷害，於是拒絕返台，並致函要求國民黨辟謠。在得不到國民黨的答復後，吳又想在台灣報紙刊登澄清廣告，但居然沒有一家台灣報紙同意刊登。於是，吳國楨決定向蔣氏父子發難。一九五四年二月七日，吳國楨接受美國一家電視台的專訪，批評國民黨「一黨專政」稱如不從速實行〖民〗主，台灣難以得到美國等西方國家的支持：並表示他出走美國完全是因為與蔣氏父子政見不合，不為所容。此言一出，即在美國引起巨大反響。一周以後，吳國楨再接受美國一家通訊社記者采訪，指責蔣介石任人唯親，排斥異己，獨斷專行：國民黨鉗制〖言〗論，大搞特務政治，並要求徹底清查國民黨的經費來源。蔣介石聞言惱羞成怒，除組織島內輿論進行圍剿外，並於三月十七日以「總統…，名義發布命令，指吳國。。背叛國家，污蔑政府，分化國軍，挑撥政府與人民及僑胞與祖國的關系，居心叵測」網羅了十三條罪狀，宣布解除吳國楨所有職務，開除黨籍：對於有關「違法瀆職」罪行，將徹底查辦。台灣當局並向美國政府提出引渡吳國楨回台的求但遭美國拒絕。
吳國楨接觸〖中〗國外交事務始於其歸國不久，他曾任外交部江蘇特派交涉員公署秘書兼交際科長、外交部第一司副司長兼條約委員會委員等職，初步積累了從事外交工作的經驗。一九四二年十二月，在我國已與英美等國結盟共同反抗日德意法西斯外交活動十分頻繁之際，吳國楨被任命為國民政府外交部政務次長，兼任蔣介石侍從室秘書。其時，外交部長宋子文常駐美國，吳國楨肩負輔佐宋子文掌理戰時外交的重任，曾一度對外暫代部務。其間，他參與主持了中美、中英新約簽署、籌組聯合國、爭取國際軍事政治援助等一系列重要的外交活動，參加了接待美國副總統華萊士訪問〖中〗國等重大外交接待任務並負責處理外交部日常的外交活動，見證了戰時〖中〗國爭取美英支持和大國地位的外交活動。一九四五年八月，吳國楨奉命以國民政府外交部次長身份與法國臨時政府駐華使館代辦戴立堂在重慶簽署《收回廣州灣法國租借地專約》，宣告了法國強租廣州灣歷史的終結。
一九四五年八月，吳國楨被任命為〖中〗國國民黨〖中〗央宣傳部長，主持國共內戰期間的對外宣傳。一九四九年一月，蔣介石被迫宣布「引退」吳國楨也稱病辭去了上海特別市市長職務，表示與蔣介石共進退。隨後，吳國楨隨同國民政府撤退至台灣。七月，逃到台灣的蔣介石為了穩住局勢設立了「總裁辦公室「掌理台島內外事務。「總裁辦公室「下分九個組，吳被任命為第二組組長，負責經濟財政金融等問題的研究與建議事項，同時兼任「總裁辦」外交組副組長主要負責對美事務。他曾隨同蔣介石訪問菲律賓和韓國，並先後協助蔣介石以國民黨總裁身份與菲總統季里諾、韓國總統李承晚共同發表「聯合聲明「倡導組織遠東反共聯盟，以「抵抗「共產勢力的威脅。一九四九年八月五日，美國政府發表「中美關系「白皮書，將丟失大陸的責任全部歸罪於國民黨政權及蔣介石集團的腐敗無能。這極大沖擊了台灣政局和美蔣關系被稱為是給國民黨這口棺材釘上了最後一個「釘子」。國民黨內群情激憤，很多人主張要公開與美國當局辯論。吳國楨主持外交組進行研討，提出了三點「應對「方針：第一白皮書已成過去，此後美國對華政策與戰略必將有所變更對此宜持冷靜態度：第二，國民黨應於短時期內在若干區域厲行改革，在較能作戰之區域作若干軍事能力上之表現，此為目前一切宣傳成功所不可缺乏的條件：第三，民間輿論對白皮書所指責事實有所辯正時，國民黨及「政府「不宜阻止，但不論辯正或批評，均有一致觀點。這些意見均為蔣介石采納。八月十六日，國民政府發表了由蔣親自審定的聲明，一方面表示對「白皮書「中許多問題「持嚴重異議「將於適當時期對它作詳切之聲明「：另一方面又強調兩國不能因過去問題的辯論而影響互相間的「傳統友誼「及「共同目標」希望美國捐棄前嫌，繼續援華。此舉穩定了當時的美蔣關系，使國民黨在台灣的統治逐漸穩定下來。
「吳國楨事件」告一段落後，吳國楨受聘於《芝加哥論壇報》擔任遠東問題顧問。一九六六年，吳國楨於美國佐治亞州薩凡那阿姆斯特朗大學任東方歷史和哲學教授，直到退休。在美國期間，吳國楨著有各種著作，其中包括詳細分析〖中〗國神話與早期歷史的《〖中〗國的傳統》）一書。一九八四年六月六日，因心臟病病故於美國佐治亞州薩凡那寓所，終年八十一歲。死訊傳到台灣，再次引起極大震盪，《雷聲》、
《夏潮》等刊物借機大做文章。作家劉宜良生前一度有意撰寫「吳國楨傳」但是尚未寫作，劉宜良便被國防部情報局局長汪希苓授意竹聯幫成員陳啟禮、董桂森、吳敦等人暗殺於舊金山。一九八四初年曾接受《蔣經國傳》作者江南的采訪，披露了大量當年與蔣氏父子尤其是與蔣經國的恩怨情仇。一九八四年曾決定應鄧穎超、楊仁靜的邀請，於九月回國，參加國慶大典，未及成行，同年六月卒於美國薩凡納市。
一九五零年八月七日時任台灣的省〖主〗席吳國楨的頭像曾經刊載在《時代周刊》的封面。